严嵩倒台,徐阶成了内阁首辅。为了表明心迹,他在堂上悬挂一个条幅,上写: “以威福还主上,以政务还诸司,以用舍刑赏还公论。”这便是他的施政纲领。徐阶记取前车之鉴,所为尽与严嵩等相反,拟旨时必定拉上其他阁臣共议。他对皇帝说:“处事同众便公平,公平是百善基础,专权便有私情,有私情就百弊滋生。” 世宗当然非常满意。过去,张璁、严嵩等都鼓励皇帝猜疑苛刻,而徐阶极力引导世宗对臣下宽厚,言官说了不好听的话,皇帝欲施淫威之时,他往往委婉劝谏,使他们得以从轻发落。自嘉靖中叶以来,南北用兵,边镇大臣稍不如皇帝之意,便有杀身之祸,而阁臣只看皇帝的脸色,并不从中调护。徐阶掌权后,努力保护能臣虎将,使他们得以功成名就,诏狱长期空着,君臣相安无事。世宗晚年,更热衷修道服丹,病情日渐沉重,有时也心灰意懒,对徐阶说想传位给儿子,自己专心养病。徐阶是明白人,哪敢劝皇帝退位,只泛泛地劝他以天下为重。嘉靖四十五年十二月,渴望成仙的世宗终于死于大内,其第三子裕王朱载垕继位,以明年为隆庆元年 (1567年),他便是穆宗。皇帝的逝世给革除弊政提供了机会,按惯例,遗诏由大臣起草,徐阶把同僚高拱、郭朴撇在一边,叫来精明干练的张居正共同商定。遗诏宣布,前朝弊政如斋醮、土木工程、采珠宝等一切停罢,大礼议、李福达案受害者及因劝谏得罪的官员一律复官。遗诏一出,朝野欢呼,人们将此与嘉靖初杨廷和起草的登极诏书相媲美,称为世宗朝的始终两大盛事。一切称誉皆归于徐阶,同为阁臣的高拱、郭朴当然不满,内阁之争从此开始。郭朴宣称: “徐公谤先帝,可斩也!” 一时出现剑拔弩张的局面。
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