张献忠、罗汝才部再起,熊文灿惊慌失措,忙派兵追击,结果官军大败而归。崇祯得知大怒,令熊文灿削官,不久更逮捕下狱,杀头示众,招抚彻底失败。杨嗣昌推荐熊文灿有罪,他只得自己请战,皇帝当即批准,让他以大学士兼兵部尚书的身份督师,赐给尚方宝剑。可是,这尚方宝剑岂是好拿的。张献忠部退入川陕边界,两次被明军袭击,连遭挫折,便退入深山休整,躲过了明军的追剿。杨嗣昌还展开政治攻势,宣称“能擒张献忠者赏万金,爵通侯”。一天早上,他刚起床,却发现居室、公署到处都贴着纸条。上书 “有斩杨阁部头来者,赏银三钱”,杨嗣昌又气又怕,从此怀疑左右都是敌人。在明军优势兵力的围剿下,张献忠的处境十分险恶,杨嗣昌一度以为抓获献忠指日可待。然而,统治集团内部又发生了矛盾,左良玉不听指挥,按兵不动,张献忠得以重整旗鼓。他联合罗汝才部,从崇祯十三年九月起,四个月中,拖着官军在四川腹地进行了千里大游行,伺机智取奇袭,屡败官军,成功地运用了 “以走致敌”的战术。起义军的士兵们豪迈地鼓掌而歌:“前有邵巡抚,常来团转舞;后有廖参军,不战随我行;好个杨阁部,离我三天路。”官军被拖得疲惫不堪时,起义军一个回马枪,杀得追军元气大伤,义军便迅速出川。张献忠率轻骑一昼夜奔了300里,直抵襄阳城下,派部下化装成官军混入城内,里应外合攻下了襄阳,活捉襄王朱翊铭。张献忠坐在襄王宫殿上,部下押上襄王,他递给襄王一杯酒,说:“我要斩嗣昌头,而嗣昌远在蜀,所以只得借你的头,使嗣昌身负失陷亲王的罪责。大王努力干这一杯吧!”然后杀了襄王。杨嗣昌得知此讯,急得吐血,随后洛阳失陷的消息传来,他彻底失望,自杀身死。
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