李自成退兵西安以后,制定了南取汉中、西征甘肃、攻克兰州、确保关中、以关中作为抗清基地的战略计划。
但是,这时李自成的大顺军面临的敌人是兵强马壮、士气正旺的清军和明的残余势力两股力量,农民军虽作了很大努力,多次挫败敌人的进攻,由于势力的悬殊,终难挽回大局。这时,原占领区的农民政权没有大力进行巩固,地主阶级配合清军纷纷反攻倒算,使大顺军失去了巩固的后方。此时大顺军领导集团内部在严峻的形势下却未能很好地团结,李岩自请领兵2万,往河南去镇压地主武装叛乱,反遭李自成的怀疑,牛金星等趁机挑拨是非,向李自成进谗言,使李自成错误地杀害了李岩及其弟李牟,这样一来等于自毁长城。
顺治元年(1644年)末,顺治帝于北京即位后,马不停蹄分两路全力以赴向李自成进攻。一路以阿济格为靖远大将军,率吴三桂、尚可喜等满、蒙、汉军队由大同向榆林、延安进军,而后南下西安; 一路由多铎率领孔有德、耿仲明等,从河南怀庆直取潼关,然后与阿济格会师西安。当多铎进逼潼关时,李自成亲自到前线指挥,与清军相持一个多月,最后寡不敌众而失守潼关。农民军的李过、郝摇旗也敌不住阿济格的北线进攻,败退下来。顺治二年 (1645年) 二月九日,李自成自动放弃西安,退入当年战斗过的商洛山区,四月间又转战到湖北,进入襄阳,占领了武昌,并立住脚跟,建官设制,铸永昌钱币,计划沿江东下,在东南地区建立基地。五月底,正当李自成准备出发时,清军分水陆两路突然袭来,李自成仓促逃至通山县的九宫山,六月间,李自成率20轻骑探路,遭地主武装袭击,不幸殉难,时年39岁。
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